Клапан RTP и порт системы быстрой перекачки в асептическом производстве

В фармацевтическом производстве асептическое производство стерильных лекарственных средств требует непоколебимого контроля над загрязнением на каждом этапе процесса. Одним из наиболее технически сложных моментов любого асептического рабочего процесса является перемещение материалов — компонентов, тары, оборудования или полуфабрикатов — между участками различной классификации чистоты. Каждый раз, когда изолятор, барьерная система ограниченного доступа (RABS) или чистое помещение открываются для внесения или удаления материала, создается потенциальный путь для микробного загрязнения, твердых частиц и перекрестного загрязнения. Порт системы быстрой передачи, обычно называемый портом RTP или клапан RTP , существует специально для устранения этого риска, позволяя полностью изолированную, стерильную передачу материала без какого-либо нарушения контролируемой среды. Понимание того, как работают порты RTP, как они проверяются и как выбрать правильную систему для конкретного фармацевтического применения, является фундаментальным знанием для всех, кто занимается проектированием асептических процессов, аттестацией предприятий или контролем загрязнения.

Основная проблема, которую решают порты RTP при производстве асептических лекарств

Асептическое производство лекарств требует, чтобы стерильный продукт никогда не контактировал с нестерильной поверхностью или окружающей средой с момента стерилизации до окончательного закрытия контейнера. Это требование создает фундаментальную инженерную проблему: как перемещать физические объекты — флаконы, пробки, лиофилизированный продукт, инструменты или образцы — в изолятор или чистое помещение и из него, не создавая даже кратковременного неконтролируемого отверстия между стерильным внутренним пространством и окружающей средой?

Традиционные подходы, такие как перегрузочные шлюзы с последовательными дверными блокировками, процедуры обеззараживания распылением и протиранием или шкафы с ламинарным потоком, все требуют вмешательства человека на границе раздела, вносят процедурную вариативность и полагаются на технику оператора для своей эффективности. Эти подходы могут быть адекватными для транспортировки с низким уровнем риска в средах класса C или D, но они принципиально недостаточны для прямого перевода в изоляторы класса A, работающие с дорогостоящими стерильными продуктами высокого риска, такими как инъекционные биологические препараты, цитотоксические препараты, лекарственные средства современной терапии (ATMP) или радиофармацевтические препараты.

Порт RTP решает эту проблему за счет механической конструкции, которая физически предотвращает попадание любой поверхности, подвергшейся воздействию внешней среды, в стерильную зону и одновременно предотвращает воздействие стерильной внутренней части наружу — независимо от техники оператора. Принцип элегантен: две полудвери, одна закреплена на стене изолятора (альфа-порт), а другая прикреплена к транспортному контейнеру (бета-порт), могут быть соединены вместе и открыты внутрь только как запертая пара. Выходящие наружу поверхности обеих дверей соединены вместе и постоянно остаются снаружи; только поверхности, ранее обращенные внутрь, подвергаются воздействию стерильной зоны.

Как работает клапан RTP: механика альфа- и бета-портов

Система RTP состоит из двух взаимодополняющих компонентов, которые всегда должны функционировать вместе. Альфа-порт — это стационарный компонент, постоянно установленный в стене изолятора, шкафа RABS или панели доступа в чистое помещение. Он содержит круглую дверцу с запорным механизмом и, в большинстве конструкций, возможность обеззараживания. Бета-порт — это съемный компонент (обычно это жесткий передаточный контейнер, сумка или бочка с соответствующей дверцей), который подводится к альфа-порту для подключения.

Последовательность подключения начинается, когда фланец бета-порта подводится к альфа-порту и поворачивается для зацепления с механизмом блокировки — обычно это многоточечный байонетный замок, требующий определенного углового поворота для полного зацепления. После запирания две двери механически соединяются вместе как единое целое. Запирающий механизм одновременно освобождает комбинированный дверной блок, который затем поворачивается или сдвигается внутрь изолятора. Крайне важно то, что внешняя поверхность альфа-двери (которая ранее подвергалась воздействию внешней среды изолятора) теперь соединена лицом к лицу с внешней поверхностью бета-двери (которая ранее подвергалась воздействию внешней среды переноса). Эти две загрязненные поверхности постоянно соединяются вместе на протяжении всего процесса переноса и никогда не подвергаются воздействию стерильной внутренней части.

После завершения переноса комбинированную дверь возвращают в закрытое положение, бета-контейнер поворачивают для расцепления байонетного замка и бета-порт удаляют. Дверь альфа-порта возвращается в закрытое положение, сохраняя целостность изолятора. Вся последовательность транспортировки была завершена без какого-либо неконтролируемого пути между внутренней частью изолятора и внешней средой на любом этапе процесса.

Варианты конструкции порта RTP и их применение

Хотя принцип альфа-бета одинаков для всех систем RTP, существуют значительные различия в конструкции, которые влияют на пригодность для различных фармацевтических применений. Понимание этих вариантов позволяет инженерам-технологам выбрать систему, которая лучше всего соответствует их конкретным требованиям к передаче.

Стандартные круговые порты RTP

В наиболее широко используемом формате RTP используется круглая дверь диаметром от 105 до 460 мм, при этом 190 мм и 320 мм являются наиболее распространенными размерами в фармацевтических изоляторах. Круглая геометрия обеспечивает равномерную уплотнительную поверхность и механически эффективный байонетный механизм блокировки. Стандартные круглые порты используются для передачи таких компонентов, как флаконы с пробками, заполненные шприцы, пробки и небольшое оборудование. Они совместимы с жесткими транспортировочными контейнерами, гибкими мешками, поддерживаемыми жесткими внешними рамами, и адаптерами для барабанов для транспортировки сыпучих компонентов.

Обеззараживание портов RTP

Для транспортировки, требующей дополнительного этапа биообеззараживания — особенно когда предметы, поступающие в изолятор, не могут быть предварительно стерилизованы снаружи — порты RTP для обеззараживания включают небольшую кольцевую камеру обеззараживания между альфа- и бета-дверями. После того, как бета-контейнер прикреплен к альфа-порту, но до открытия комбинированных дверей, в это кольцевое пространство впрыскивается спороцидный агент (обычно испаренная перекись водорода, VHP), обеззараживающий поверхности обеих дверей и внутреннюю поверхность фланца бета-контейнера. Этот подход обеспечивает подтвержденное логарифмическое снижение бионагрузки на интерфейсе переноса и необходим для переноса в изоляторы, используемые для тестирования на стерильность или высокочувствительных биологических процессов.

Системы непрерывной транспортировки лайнеров и барабанов

Для больших объемов перевалки — лиофилизированных продуктов, больших количеств компонентов или удаления отходов — системы непрерывной подачи и перегрузочные порты в бочках расширяют принцип RTP на более крупные форматы. В системах непрерывного лайнера используется рукав из гибкой пластиковой пленки, предварительно приваренный между альфа-портом и передаточным контейнером; материал проходит через рукав, который затем термосваривается и разрезается, чтобы закрыть каждый переход, не обнажая внутреннюю часть изолятора. В портах для перегрузки бочек используется увеличенная конфигурация «альфа-бета», вмещающая стандартные фармацевтические бочки емкостью 10–200 литров, что позволяет перекачивать большие объемы в изоляторы для обработки сильнодействующих веществ.

Нормативные требования и требования к валидации систем RTP

Использование портов RTP в асептическом производстве лекарств — это не просто передовая практика. Это все чаще является нормативным требованием для асептических процессов на основе изоляторов, рассматриваемых в соответствии с Приложением 1 GMP ЕС (редакция 2022 г.), Руководством FDA для промышленности по стерильным лекарственным препаратам, производимым путем асептической обработки, и PIC/S PE 009. В пересмотренном Приложении 1 GMP ЕС 2022 г., в частности, устанавливается детальная основа для стратегии контроля загрязнения (CCS), которая явно касается транспортировки материалов в асептические производственные помещения и из них, возлагая большие надежды на использование проверенных закрытых систем транспортировки.

Валидация системы RTP для асептического фармацевтического использования требует демонстрации трех основных показателей эффективности: физической целостности защитной оболочки, предотвращения проникновения микробов и эффективности обеззараживания (где применимо). Физическое сдерживание обычно демонстрируется посредством испытания собранного альфа-бета-интерфейса на выдержку давления, подтверждающего отсутствие путей утечки на уплотнительных поверхностях в условиях перепада давления, поддерживаемого в изоляторе. Предотвращение проникновения микробов подтверждается посредством контрольных исследований, в которых последовательность переноса выполняется с использованием микробного загрязнения высокой концентрации, нанесенного на внешние поверхности передаточного контейнера, а внутренняя часть изолятора впоследствии тестируется для подтверждения отсутствия проникновения микробов.

Для обеззараживания портов RTP, включающих обработку VHP, проверка спороцидной эффективности соответствует стандарту ISO 14937, обычно требуя демонстрации как минимум 6-логарифмического снижения биологических индикаторов Geobacillus stearothermophilus, помещенных в наиболее сложные места в камере обеззараживания. При разработке цикла необходимо учитывать конкретную геометрию порта и характеристики аэрации используемого генератора VHP, поскольку остаточные уровни VHP должны быть снижены до уровня ниже 1 ppm, прежде чем комбинированная дверь открывается в изолятор, чтобы защитить продукт и операторов.

Ключевые параметры производительности, которые необходимо оценить при выборе системы RTP

Интеграция портов RTP в конструкцию изолятора и RABS

Порты RTP должны быть указаны и расположены на ранней стадии проектирования изолятора или корпуса RABS — модернизация портов в существующей стене шкафа технически возможна, но значительно сложнее, чем их интеграция на этапе проектирования. Количество, размер и расположение портов RTP следует определять посредством детального анализа потока материалов для процесса, составляя карту каждого материала, который будет поступать в изолятор или выходить из него во время производственной кампании, включая сырье, компоненты, образцы в процессе производства, отходы и предметы технического обслуживания.

Расположение портов на стене изолятора должно сочетать эргономичную доступность для операторов (к портам должен быть обеспечен доступ без неудобных поз, которые увеличивают риск ошибок при обращении), возможность очистки (порты должны быть расположены так, чтобы избежать мертвых зон, в которых накапливаются остатки продукта или чистящего средства) и характеристики воздушного потока (большие порты не должны располагаться там, где их открытая дверца может нарушить однонаправленный поток воздуха, защищающий зону класса А). Для изоляторов с более чем тремя или четырьмя портами RTP трехмерное моделирование эргономики и воздушного потока является целесообразным вложением средств на этапе проектирования, позволяющим выявить потенциальные проблемы перед изготовлением.

Техническое обслуживание, замена уплотнений и постоянный контроль производительности

Уплотнительные кольца и прокладки в портах RTP являются расходными компонентами, которые самым непосредственным образом влияют на характеристики защитной оболочки в течение срока службы системы. Уплотнительные кольца из EPDM и силикона, используемые в фармацевтических портах RTP, подвергаются остаточной деформации при сжатии — постоянном уменьшении диаметра поперечного сечения уплотнительного кольца, вызванном длительным сжатием, — что снижает силу уплотнения и в конечном итоге приводит к развитию путей утечки. Скорость сжатия зависит от материала уплотнительного кольца, температуры и химической среды, а также количества циклов подключения и отключения, которым подвергается порт.

Производители обычно указывают интервалы замены уплотнительных колец на основе количества циклов, а не календарного времени: интервалы варьируются от 500 до 5000 циклов в зависимости от конкретного материала уплотнительного кольца и конструкции порта. Предприятия должны внедрить систему подсчета циклов — либо ручные журналы, либо автоматические счетчики — чтобы отслеживать, когда каждый порт достигает порога замены. Между плановыми заменами уплотнительных колец проверка герметичности каждого порта через регулярные промежутки времени (обычно каждые шесть месяцев или после любого технического обслуживания) с использованием удержания давления или испытания индикаторным газом обеспечивает постоянную уверенность в сохранении целостности уплотнения. Любой порт, который не прошел проверку на герметичность, следует вывести из эксплуатации, заменить уплотнительное кольцо и провести повторную аттестацию порта перед возвращением в асептическое обслуживание.